Peptídeo bacteriano corisina impulsiona fibrose pulmonar e se torna novo alvo terapêutico

Uma equipe de pesquisadores da Universidade de Illinois Urbana-Champaign (EUA) e da Universidade de Mie (Japão) descobriu que um fragmento de proteína bacteriana chamado corisina (corisin) é um dos causadores diretos da fibrose pulmonar. O estudo, publicado na revista Nature Communications, demonstrou que o peptídeo invade as células do pulmão e destrói seus sistemas de controle de qualidade celular e mitocondrial.

A fibrose tecidual é um processo no qual tecidos saudáveis são progressivamente danificados e substituídos por tecido cicatricial. A condição, que pode acometer pulmões, rins, fígado, coração e pele, contribui para quase metade de todas as mortes em países desenvolvidos.

Ação local e danos mitocondriais

Em 2020, o mesmo grupo de cientistas já havia identificado a corisina como um produto de bactérias do microbioma intestinal humano, capaz de viajar pela corrente sanguínea e agravar lesões. O novo estudo buscou investigar se o peptídeo também poderia ser fabricado diretamente nos pulmões por bactérias residentes no trato respiratório.

Ao analisarem fluidos pulmonares de pacientes humanos com fibrose pulmonar — coletados durante exames de rotina e em episódios agudos de exacerbação da doença —, os pesquisadores encontraram DNA bacteriano relacionado à corisina. Quando esse fluido infectado foi aplicado em culturas de células saudáveis em laboratório, provou-se letal. No entanto, ao removerem a corisina das amostras utilizando um anticorpo específico, o fluido perdeu sua toxicidade.

A investigação revelou o mecanismo de ação da toxina: após infiltrar as células que revestem os pulmões, a corisina se acumula nas mitocôndrias (organelas responsáveis pela produção de energia). Ali, ela interrompe o sistema de controle de qualidade de proteínas, desencadeando as seguintes cascatas celulares:

• Estresse oxidativo;
• Envelhecimento celular prematuro;
• Morte celular;
• Formação de cicatrizes.

"Nossos experimentos revelaram que a corisina é notavelmente potente e exerce seus efeitos nocivos em níveis extremamente baixos. Isso nos diz que mesmo quantidades minúsculas de corisina nativa são suficientes para desencadear efeitos biológicos significativos, tornando-a diretamente relevante para a doença humana, em vez de simplesmente uma observação experimental."

Esteban Gabazza, professor de imunologia da Universidade de Mie

Eficácia do anticorpo em modelo animal

Para confirmar que os efeitos da doença podem ser impulsionados pela ação local do peptídeo, a equipe modificou geneticamente camundongos para que produzissem corisina continuamente no interior dos pulmões, sem a necessidade de uma fonte bacteriana externa. Como resultado, os animais desenvolveram fibrose pulmonar espontânea.

Quando esses camundongos foram tratados com um anticorpo experimental desenvolvido pelos pesquisadores para se ligar especificamente à corisina, houve redução significativa da fibrose, diminuição da gravidade da doença e melhora expressiva nas taxas de sobrevida.

"Juntos, esses resultados fornecem uma prova de conceito convincente de que a neutralização da corisina pode representar uma estratégia terapêutica inteiramente nova para a fibrose pulmonar e, possivelmente, para doenças fibróticas que afetam outros órgãos."

Isaac Cann, professor de ciências animais da Universidade de Illinois Urbana-Champaign

Ponto de atenção clínica: os tratamentos experimentais neutralizadores de corisina, que possuem patente pendente, encontram-se em fase de validação pré-clínica (estudos celulares e em modelos animais) e exigirão amplo desenvolvimento e testes clínicos antes de se tornarem opções terapêuticas aprovadas para uso humano.