Mutações genéticas de risco para autismo convergem para dois estados moleculares opostos no cérebro

Uma ampla análise de transcriptomas cerebrais revelou que diversas alterações genéticas associadas ao Transtorno do Espectro Autista (TEA) convergem para dois estados moleculares opostos no córtex pré-frontal. O estudo, conduzido por pesquisadores do Institute for Basic Science (IBS), na Coreia do Sul, e publicado na revista Science, sugere que as centenas de mutações de risco conhecidas para o TEA podem compartilhar vias biológicas subjacentes em comum.

O autismo já foi associado a variações em mais de 1.200 genes de risco. Para entender se essas mutações afetam o cérebro de formas isoladas ou por meio de redes neurológicas compartilhadas, os cientistas realizaram uma análise sistêmica. A equipe avaliou mais de mil perfis de expressão de RNA de 17 linhagens de camundongos geneticamente modificados para portar mutações associadas ao transtorno.

"As descobertas genéticas revelaram uma diversidade extraordinária no autismo, mas a diversidade por si só não explica a biologia. Nosso estudo sugere que muitas mutações genéticas diferentes convergem para um número limitado de estados moleculares cerebrais."

Bae Mihyun, coautora correspondente da pesquisa

A balança molecular: sinapses versus regulação gênica

As 17 linhagens animais estudadas continham mutações que afetam processos críticos de neurodesenvolvimento, como comunicação sináptica, regulação da cromatina e cascatas de sinalização intracelular. O sequenciamento de aproximadamente um milhão de núcleos celulares revelou uma divisão recorrente que não decorre de um único tipo de neurônio defeituoso, mas de mudanças em redes que abrangem populações neuronais e gliais.

A partir das análises de expressão gênica, os pesquisadores observaram a divisão em dois grupos principais:

• Grupo 1: Apresentou redução na expressão de genes essenciais para a comunicação sináptica, acompanhada pelo aumento na atividade de genes responsáveis por remodelar a cromatina e processar o RNA. Este grupo também demonstrou variações mais amplas nas proporções relativas de células cerebrais específicas.
• Grupo 2: Exibiu um perfil oposto, com atividade elevada de genes ligados às sinapses e supressão da maquinaria de regulação gênica.

A influência do sexo, idade e região anatômica

Os dados demonstraram que uma mutação genética isolada não determina permanentemente o perfil molecular do cérebro. Em sete das 17 linhagens de camundongos analisadas, machos e fêmeas portadores da mesma mutação genética classificaram-se em grupos moleculares opostos.

A patologia molecular também apresentou forte dependência contextual em relação ao neurodesenvolvimento e à região anatômica, evidenciando mudanças ao longo do tempo de maturação e assinaturas muito mais pronunciadas no córtex pré-frontal em comparação ao hipocampo.

"Em vez de perguntar qual gene sofreu mutação, nós perguntamos se mutações diferentes produzem padrões moleculares comuns no cérebro. Essa perspectiva revelou um nível surpreendente de convergência entre formas geneticamente distintas de autismo."

Kim Eunjoon, diretor do Center for Synaptic Brain Dysfunctions do IBS

Diferenças na resposta a medicamentos e paralelos humanos

Os investigadores avaliaram as respostas fisiológicas à exposição pós-natal precoce à fluoxetina e ao lítio — compostos observados por alterarem fenótipos comportamentais em alguns modelos animais. O Grupo 1 apresentou uma resposta mais consistente de normalização da expressão gênica em direção aos padrões de camundongos controle. Já o Grupo 2 demonstrou respostas altamente variáveis e heterogêneas. Nenhuma das drogas foi capaz de reverter o desequilíbrio na proporção dos tipos celulares.

Ao analisar conjuntos de dados transcriptômicos do córtex pré-frontal originados de exames post-mortem de 40 indivíduos humanos autistas e 17 controles neurotípicos, os autores identificaram a presença de dois subgrupos com padrões opostos de atividade gênica sináptica, similares aos vistos nos modelos animais. Diferenças expressivas, contudo, foram notadas no tecido humano, como sinais mais evidentes de vias imunes e inflamatórias.

Ponto de atenção clínica: Os dados representam achados de biologia básica provenientes de pesquisa experimental in vivo e análises retrospectivas em humanos. A classificação transcriptômica tem caráter exploratório e atualmente não possui aplicação aprovada para diagnosticar subtipos clínicos, prever necessidades de suporte ou orientar a prescrição de medicamentos no TEA.